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Cell Res:浙大范衡宇实验室揭示YAP是促进早期胚胎基因组激活的关键转录因子
文/admin      2016/03/09
  2016年3月,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》在线发表了浙江大学生命科学研究院范衡宇教授实验室与北京大学生命科学院汤富酬教授研究团队以及北京大学附属第三医院乔杰教授研究团队合作发表的研究论文,研究论文报道了母源性因子YAP在胚胎基因组激活过程中的关键功能。
 
  “受精”是雌雄生殖细胞融合而产生新生命的过程,是个体发育的起点。但是,在所有动物的生殖过程中,受精以后胚胎自身的基因组还处于转录抑制状态,胚胎早期发育仍然被母体储存在卵细胞中的RNA和蛋白质所控制。直到胚胎发育一段时间以后,母源性mRNA和蛋白质被消耗殆尽或者发生主动降解,胚胎基因组才被激活,发育程序才处于胚胎自身基因的调控之下。这个过程被称为“母体-胚胎转换”,是动物生命过程中经历的第一个重要发育事件。
 
  出于人工受精和动物克隆的需要,可以从哺乳动物(包括人类)的卵巢中取出未成熟的卵母细胞,在体外培养成熟,这一技术叫做IVM(In vitro maturation)。卵母细胞成熟包括“细胞核成熟”和“细胞质成熟”两个方面。有些卵母细胞虽然顺利发生了“细胞核成熟”,但却在受精以后裹足不前,发育失败。其原因就是卵细胞质中没有准备好必要的母源因子,帮助胚胎顺利完成“母体-胚胎转换”。因此,深入揭示生殖过程中“母体-胚胎转换”的调控机制,对提高辅助生殖和胚胎生物技术的成功率有着现实的指导意义。
 
  近年来,范衡宇教授实验室致力于寻找未知的关键母源因子,解析“母体-胚胎转换”的分子机制。在本研究中他们发现,有一种由Yap1基因编码的转录激活因子在“母体-胚胎转换”过程中高表达。课题组利用条件基因敲除技术,专一性地在卵母细胞中敲除了Yap1基因。结果发现,Yap1敲除的卵母细胞虽然能够正常成熟和受精,但是形成的早期胚胎却发育迟缓,并在三四天内死亡。追踪这些胚胎的死亡原因,发现是许多对于早期胚胎发育至关重要的基因不能及时被表达出来,其中包括两个分别参与核酸和蛋白质合成的两个重要基因Rrm2和Rpl13。这两个基因的启动子区域具有YAP的特异调控元件,是YAP在早期胚胎细胞中直接控制的靶基因。
 
  更有意思的是,虽然卵母细胞中储存了丰富的YAP蛋白,但它在受精以前却不发挥转录激活功能,只有当受精卵进入输卵管以后,输卵管液中有一种叫做溶血磷脂酸(LPA)的生物活性分子,激活了胚胎从母体那里继承来的YAP蛋白,启动了胚胎基因的转录。有了这个发现,以前人们观察到的一些现象就得到了合理的解释。比如,胚胎在体外培养系统中总是发育得不如体内好,人们虽然觉得这是理所应当,但一直没有一个科学的解释。
 
  在本研究中就观察到,体外发育的胚胎由于没有受到输卵管液中LPA的刺激,YAP没有被充分激活,所以胚胎发育得就不好。以前也有人报道,如果把LPA作为一种营养因子加到培养液里面,可以使胚胎发育得更好。但也说不出这里面的分子机制。现在终于知道,LPA是通过激活YAP来促进胚胎体外发育的。于是课题组也用实验数据证明,在胚胎培养液中加入LPA,确实促进了YAP在细胞核中聚集,也提高了YAP下游基因的表达量。更酷的是,把这些LPA处理过的小鼠胚胎移植到代孕母鼠的子宫中,结果十几天以后生出了比对照组多得多的鼠宝宝。
 
  于是大家自然会联想到,如果把这个研究拓展到辅助生殖技术领域,把LPA“喂”给人胚胎,会不会也能提高试管婴儿的成功率呢?虽然由于受到医学伦理和安全规定的限制,还不能马上进行这一实验,但课题组的成员们表示,这是很有可能、很值得尝试的!
 
  通过这个研究,一方面发现母体在卵细胞中储存了转录辅因子YAP,又利用输卵管液中的LPA在胚胎发育早期激活了它们,从而在“母体-胚胎转换”过程中及时启动了胚胎基因转录;另一方面也为辅助生殖和胚胎工程技术的进一步改进提供了新的思路。
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