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Antimicrob Agents Chemother:中科院广州生物院张天宇研究组证明结核菌对恶唑烷酮类药物的抗性
文/admin      2016/03/18
  2016年3月,美国微生物学会承办的学术期刊《Antimicrob Agents Chemother》杂志在线发表中国科学院广州生物医药与健康研究院张天宇课题组题为Oxazolidinone Resistance in Mycobacterium tuberculosis: What is the Role of Cys154Arg Mutation in the Ribosomal Protein L3?(《结核分枝杆菌对恶唑烷酮类药物的抗性:核糖体蛋白L3的Cys154Arg突变的作用是什么?》)的研究论文,研究验证了结核分枝杆菌(简称结核菌)核糖体蛋白L3的第154位氨基酸突变(Cys154Arg)可以导致结核菌对恶唑烷酮类药物耐药,提出了构建可以高效筛选能克服由于L3突变而导致耐药的新型恶唑烷酮类药物的药物筛选模型,并提出其编码基因rplC(T460C)基因突变可能作为诊断临床结核菌对该类药物耐药的分子诊断标记。
 
  张天宇课题组国际博士生Gaelle Guiewi Makafe和安徽大学合作培养学生曹元元为论文共同第一作者,郭锦滔研究员和张天宇研究员为论文共同通讯作者。
 
  结核菌引起的致死性结核病俗称痨病。由于耐药以及和HIV并发,从1993年起结核菌明显死灰复燃。根据世界卫生组织最新报道,2014年全球新发结核病约960万人,死亡约150万人(其中40万人死于与HIV并发症),首次超过死于HIV的人数(约120万人)。我国是结核病重灾区,耐药人数居世界首位。耐药结核菌需要多种药物(至少含有一种注射药物)治疗18到24个月且治愈率不到一半。
 
  近年来第一个上市的恶唑烷酮类药物利奈唑胺在小鼠模型和人体试验中均表现出良好的治疗耐药菌的活性。尽管其很贵(每天~900元)而且毒性很强(可以导致失明,因此使用最多不能超过3个月),临床上仍有很多人在用。然而其作用机理一直不是很清楚。有研究表明对利奈唑胺耐药的结核菌的基因组有些在23S RNA有突变,有些在rplC基因有T460C突变及其他突变,但是没有经过分子遗传学实验验证。课题组通过一系列分子遗传学实验证明,过表达有T460C突变的rplC基因确实可以导致结核菌对恶唑烷酮类药物(包括利奈唑胺和新研发的PNU)耐药,但野生型或者低水平表达带有该突变的基因不会导致耐药。
 
  经过仔细分析研究,课题组还发现了前人研究中存在的错误,最后提出核糖体蛋白L3的Cys154Arg突变是结核菌产生对这类药物(包括新型衍生物)耐药的关键突变,因此,能够利用这一特性结合之前建立的无选择标记的自主发光结核菌建立高效的能克服L3突变导致耐药的新型恶唑烷酮类药物的药物筛选模型,并提出其编码基因rplC(T460C)基因突变可能作为诊断临床结核菌对该类药物耐药的分子诊断标记
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