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eLife:麻省理工学院(MIT)的化学家们解开长期存在的生物化学谜题
文/admin      2016/01/15
  一个长期存在的谜题,长期到底有多长时期,谜题到底是谜成什么样的题,让纵世界的相关高手居然在长期的时间内无招破解,这一谜题不知引发了多少人的好奇心,费尽了多少人的心力,在学界,它所带来的困惑可能是给最高界的他们导致的心病,最终还是被世界知名学府的化学家们揭开了,这个谜题到底是什么样的谜题?揭开了这样个谜题到底又有什么用?
 
  在1月12日的《eLife》来自麻省理工学院(MIT)的化学家们开展的一项新研究,揭示了一个长期存在的谜题:一个单一的酶——称为核糖核苷酸还原酶(RNR),是如何产生构成DNA的四种化学成分,并保持它们之间的平衡?
 
  细胞生存依赖于构成DNA的大量丰富、均衡的化学成分——脱氧核糖核苷脱氧、脱氧尿苷、脱氧胞苷和胸苷,通常缩写为A、G、C和T。但是,如果有太多的这些成分堆积,或者如果它们的通常比率被破坏,对细胞来说可能是致命的。延伸阅读:Nucl Aci Res:简化RNA结构分析的新方法。
 
  最近,来自麻省理工学院(MIT)的化学家们开展的一项新研究,揭示了一个长期存在的谜题:一个单一的酶——称为核糖核苷酸还原酶(RNR),是如何产生这四种化学成分,并保持它们之间的平衡?
 
  麻省理工学院的化学与生物学教授Catherine Drennan称,不同于RNR,大多数酶专注于将一类分子转换为另一种分子。她说:“核糖核苷酸还原酶是非常不寻常的。我一直着迷于这个问题:它到底是如何工作的,以及这种酶的活性位点如何可以被塑造成四种不同的形状。”
 
  Drennan和同事1月12日在《eLife》杂志上发表一篇文章报道称,RNR通过一个特殊的效应物位点与其下游产品相互作用,可导致这种酶改变其形状,从而确定将会产生这四种DNA构建模块当中的哪一个。
 
  虽然其他许多的酶被效应物控制,但是,这种类型的调控通常会上升或下降酶的活性。Drennan说:“我想不出‘有任何其他效应物结合改变了底物是什么’的例子。这是很不寻常的。”
 
  该论文的第一作者是麻省理工学院毕业的研究生Christina Zimanyi。其他作者包括研究生Percival Yang-Ting Chen和Gyunghoon Kang、毕业的研究生Michael Funk。
 
  关闭门闩
 
  脱氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸产生的,是RNA的构建模块——在基因表达中行使许多重要角色的分子。RNR,催化核糖核苷酸到脱氧核糖核苷酸的转化,在进化上是一个古老的酶,一直都负责最早的生命形式(以RNA为基础)到以DNA为基础的生物体的转换。
 
  她说:“没有其他的酶,真正可以进行这个化学过程。它是唯一的一种,这是一种非常不同的酶,有很多非常不寻常的特点。”
 
  以前的研究已经表明,RNR可以采取不同的形状,但我们不清楚的是,结构上的这些变化如何促成了它的特异性。在这项新的研究中,MIT的研究小组,在这种酶与所有四种核苷酸底物相互作用的时候,获得了它的x射线晶体学图像,从而使研究人员能够确定其结构的变化。
 
  他们发现,该酶的活性部位——与底物结合的部位,可根据哪些效应物分子被结合到酶的远端部位,而改变形状。对于这种酶来说,效应物分子是脱氧核苷三磷酸,如脱氧腺苷三磷酸(dATP)或胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸(TTP)。
 
  根据这些效应物中哪一个结合到远端调控部位,活性部位可容纳四个ribounucleotide底物中的一个。效应物结合促进了活性部位上一部分蛋白质的关闭,就像在底物上的门闩。如果错误的碱基存在于活性部位,门闩就不能关闭,底物将扩散出来。
 
  Drennan说:“这是精心设计的,所以,如果你有错误的底物,你不能关闭活性位点。这是一种非常巧妙的运动,可允许这种分子筛选过程。”
 
  如果构建模块库变得过大,效应物也可以通过结合酶上一个完全不同的部位,完全关闭生产。
 
  靶向DNA生产
 
  因为癌细胞需要大量的DNA构建模块,科学家们想知道,RNA是否可作为化疗药物的靶标。现在有少数FDA批准的抗癌药物可干扰RNR从而消耗脱氧核苷酸库,但这些新的研究结果可以帮助研究人员更好地设计RNR靶向药物。
 
  Drennan说:“现在,它可以让我们考虑进行更合理的药物设计。”她说,RNR也可能是抗菌或抗病毒药物的一个良好靶标,但是要做到这一点,研究人员必须确保药物不会也靶定RNR的人类版本。在这项研究中所关注的RNR是来自于大肠杆菌,但她现在正在调查该酶的人类形态。
 
  她说:“我的实验室对于人类和细菌RNRs的研究非常感兴趣,因为我觉得,我们真的需要了解它们是否都以同样的方式发挥作用,或者是否会有差异。”
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