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《科学》特刊聚焦五大生物学革命性技术
文/冯 枭      2018/09/26

  近年来,现代生命科学与生物技术取得了一系列重要突破,从早先观察细胞结构的显微镜到允许改造编辑生物生命密码的工具,全新的技术正在加速我们对生物系统的理解,并且正在向应用领域渗透。基因编辑、精准医疗、高通量测序等词开始被大众谈起。而这些生物技术在解决资源、环境、健康等问题上有着巨大的潜力。

  近期,《科学》杂志出了技术转化生物学特刊。特刊包含1篇社论、4篇综述和1篇研究性论文,其中不乏卢冠达、庄小威、程亦凡、谢晓亮等华人科学家的身影。这些文章突出报道了强大的新技术,这些技术正在打破生物学研究中可能的壁垒。

  CRISPR-Cas技术

  CRISPR-Cas系统的多样性、模块化和有效性正在推动一场生物技术革命。在第一篇综述中,加文·诺特(Gavin Knott)和詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)概述了CRISPR-Cas系统,讨论了CRISPR-Cas系统与其他基因编辑技术的区别,以及该系统如何用于治疗人类遗传性疾病(如肌营养不良症)和设计农作物的遗传特性。

  体内DNA编写技术

  卢冠达(Timothy Lu)和法希姆·法尔扎法德(Fahim Farzadfard)在第二篇综述中讨论了另一种动态基因组工程技术——体内DNA编写(in vivo DNA writing),享有细胞DNA“录音机”的美称。该技术能将基因组DNA转化为在活细胞内记录存储生物和人工信息的介质。作者概述了该技术一系列潜在的用途,包括了创建活体生物传感器,进而追踪整个发育过程中的细胞谱系,并讨论了技术特点和现阶段的局限。

  超高分辨率显微技术

  在第三篇综述中,庄小威团队概述了超高分辨率显微方法、先进的功能和在生物学上不断拓展的应用。由于突破了衍射极限这一传统光学显微镜长久以来的障碍,超高分辨率成像方法能够显示生物系统中早先无法观察到的分子细节,因此可用于细胞结构和生命系统的纳米级三维成像,帮助理解生命的分子基础,如揭示神经元突触的形式和功能。尽管该技术仍然存在局限性,但有朝一日,技术进一步的发展将能够全面了解信号通路及其相关分子组成。

  冷冻电子显微镜技术

  在第四篇综述中,程亦凡关注另一种类型的成像——冷冻电子显微镜技术(cryo-EM,冷冻电镜),它开创了结构生物学的新纪元。该综述概述了冷冻电镜技术的发展历程,并讨论了它们的突破性进展和未来发展方向。其中,单一微粒冷冻电子显微术(single particle cryo-EM)帮助研究人员解析近原子分辨率的蛋白质三维结构。程亦凡认为,这一技术彻底改变了结构生物学中复杂问题的解决方式,为基于结构的其他研究打开了新的大门。

  Dip-C——全新的基因组3D结构重建

  最后,在本期的报告中,谢晓亮团队提出了一种全新的基因组三维结构重建方法。除了序列之外,基因组的3D结构在基因表达调控中起着重要作用。虽然先前的研究已经报道了小鼠单倍体细胞的3D基因组结构,但重建二倍体哺乳动物细胞的3D基因组结构仍然是一个挑战。研究人员新开发单细胞染色质构象捕获技术(Dip-C)成功重建单个二倍体人类细胞的3D基因组结构。研究还表明3D基因组结构取决于来源的组织,对各种组织中细胞类型的系统调查有可能促使细胞分化、癌症、学习记忆以及衰老等领域的新发现。

  至于这项技术优势在哪里以及有哪些应用?这项研究的第一作者谭隆志博士介绍:“Dip-C 技术的优势主要有两点。首先它的分辨率高,超过了普通光学显微镜,可以研究基因的精细结构,比方说我们观察了H19/IGF2 这个经典的印迹位点。更重要的是,利用父母基因组之间仅0.1%的细微差异,我们得以区分这两套染色体,首次获得了双倍体细胞的三维结构。以往的技术只能研究单倍体,因此只能研究一种特殊的小鼠单倍体细胞系,对正常细胞、尤其是人类细胞无能为力。所以 Dip-C 特别适合研究各种人类组织,比如说我们全身和大脑里的各种神经元、免疫细胞、上皮细胞等,为我们建高分辨率人类细胞图谱提供了绝佳工具。另外很多疾病,尤其是癌症,会伴有明显的染色质结构和表观基因组异常。医学上癌症里很重要的指标之一,就是细胞核的大小和形态,所以 Dip-C 也非常适合研究这些疾病。”

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