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Nature:中科院上海生科院许琛琦研究组等发表提高T细胞抗肿瘤免疫功能新方法
文/admin      2016/03/17
  2016年3月17日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature》杂志在线发表中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室许琛琦研究组和分子生物学国家重点实验室李伯良研究组的合作研究成果《通过调节胆固醇代谢增强CD8+T细胞的抗肿瘤反应》(Potentiating the antitumour response of CD8+T cells by modulating cholesterol metabolis)。该成果发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性,鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体,为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。该项研究得到了生化与细胞所研究员刘小龙、清华大学教授刘万里、武汉大学教授宋保亮、中山大学教授周鹏辉、美国德州大学安德森癌症中心教授孙少聪以及美国达特茅斯医学院教授Ta-Yuan Chang 的大力帮助,博士研究生王伟、白一冰为论文共同第一作者,许琛琦教授和李伯良研究员为论文共同通讯作者。
 
  人体的免疫系统负责保卫机体健康,其中T细胞在肿瘤的监控和杀伤中起着至关重要的作用。然而肿瘤细胞能通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性,从而逃避免疫系统的攻击。在临床上,可以通过提高T细胞的活性来治疗肿瘤。目前,基于T细胞的肿瘤免疫治疗已经取得巨大的成功,具有广泛的应用前景。但是现有的治疗方法只对部分病人有效,并有一定的副作用。因此科学家需要开发新的肿瘤免疫治疗方法来改善疗效并让更多的病人受益。
 
  许琛琦研究团队和李伯良研究团队从全新角度去研究T细胞的抗肿瘤免疫功能。科研人员认为通过调控T细胞的“代谢检查点”可改变其代谢状态,使其获得更强的抗肿瘤效应功能。科研人员发现T细胞代谢通路中的胆固醇酯化酶ACAT1是一个很好的调控靶点,抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+T细胞(又名杀伤性T细胞)的抗肿瘤功能。因为ACAT1被抑制后,杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高,从而让T细胞肿瘤抗原免疫应答变得更加高效。同时,科研人员还利用ACAT1的小分子抑制剂avasimibe在小鼠模型中治疗肿瘤,发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应;并且avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后效果更佳。该项研究开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域,证明细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用,同时发现ACAT1这一新的药物靶点,揭示ACAT1小分子抑制剂的应用前景,为肿瘤免疫治疗提供了新思路与新方法。
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